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对间充质干细胞是否姓“干”的若干思考
2019-04-28   来源:干就有未来微信公众号   点击:314

袁宝珠

中国食品药品检定研究院、细胞资源储藏及研究中心研究员,国家干细胞临床研究专家委员会委员。分别在中国医学科学院肿瘤研究所、美国国立卫生研究院、美国疾病控制中心、首都医科大学肿瘤研究中心从事或组织过肿瘤细胞分子生物学基础理论及转化研究。目前主要从事与细胞(特别是治疗性细胞产品)质量控制相关的研究工作;主持编写《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》;作为首席科学家,主持“临床级干细胞标准化评价体系”专项课题研究,该专项课题为首批国家重点研发计划“干细胞及转化研究”资助内容。



间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)是一类广泛存在于机体各组织的细胞,其形态类似于成纤维细胞,具有多向分化潜能、免疫调控及促进组织再生功能。由于这类细胞来源丰富、制备工艺相对简单且具有广泛而独特的治疗潜能,成为过去10年临床应用研究中最为频繁的(干)细胞类型。


MSCs作为间充质干细胞的时间可追溯到20年前,是由Arnold Calpan首先提出。最初认为MSCs的体外诱导分化潜能是其治疗不同临床适应证的主要细胞生物学机制。随着MSCs的基础及临床应用研究不断深入,研究人员发现,虽然MSCs可向不同细胞分化,但其在通常分化条件下很难完全分化成终末功能细胞。与此同时,越来越多证据表明MSCs的治疗效应主要是基于其独特的免疫调控功能和组织再生功能,而非其干性


因此,人们开始讨论MSCs是否属于真正意义上的、具有定向分化并代替损伤组织细胞功能的干细胞。其中比较具有代表性的讨论是2018926日发表在Nature上的题为“Clear up this stem-cell mess”的文章(以下简称“Nature文章”),其核心议题是“MSCs是否姓”的问题。该文一出就受到国际多个学术刊物、科普刊物、大众媒体,包括我国国内网络媒体的转载和热议。该文发表虽已数月之久,但以笔者对MSCs生物学、质量控制研究和临床研究进展的认识,认为仍有必要对Nature文章和其中文转译版(如2018927日刊载在《今日头条》转载《彭拜新闻》的中文翻译版本)中的关键内容进行讨论,希望MSCs相关的研究者、监管者、媒体和社会大众,对MSCs一些重要问题能有较客观的认识。需要强调的是,以下讨论中所涉及的观点,仅代表笔者的认知能力,不代表任何组织的观点和结论。


其一,网络转译版的翻译“打破神话”与Nature文章原标题(Clear up mess)有一定的差异,它存在抹杀甚至全盘否定MSCs研究成果的误导效应,若译为“厘清乱局”则更准确。其二,Nature文章所讨论的MSCs的“干性”问题并非一个全新问题,而是在相关领域长期存在并不断讨论的问题。但学术讨论或争论不应对有意义的发现无原则地抹杀。其三,尽管目前MSCs研究存在很多问题,许多研究结果仍杂乱难辨,但的确存在经得起验证的研究成果,证明MSCs具有治疗不同适应证的潜能。因此,任何有关MSCs的讨论,对提高研究的科学性和严谨性都是非常有意义的,但讨论不应影响MSCs的临床研究和产品研发进程,更不应随意以“打破神话”等语言误导媒体甚或妖魔化MSCs临床研究。


Nature文章认为临床研究应用最热门的MSCs正在遭遇身份危机,是否继续将其称之为“干细胞”有待商榷。笔者认为,MSCs的身份问题有继续讨论的意义,但考虑到存在误导整个社会大众的风险,讨论最好限制在学术领域,并且讨论中应提高科学性和客观性,不建议用“危机”等误导性语言。总括Nature文章及转载文章,虽然都以MSCs的“干性”问题为出发点,但多处内容涉及的核心科学问题是MSCs的异质性问题及如何区分不同来源MSCs的异质性问题,进而有效指导其基础和临床研究的问题。Nature文章的作者提到,“大量论文的发表让MSCs变得像魔法一样无所不能,MSCs已经成为了很多未经证实的干细胞干预手段的首选细胞类型,这种混淆必须被厘清”,这一点也一定程度地反映了MSCs的异质性问题。因此,笔者认为,厘清混淆是必要的,为厘清混淆首先要解决的就是MSCs异质性问题。

另外,Nature文章将MSCs非合规使用与干性身份问题联系起来,认为社会大众因缺乏MSCs细化的知识而被误导,并一定程度地助推了MSCs的非合规使用。笔者认为,这在一定程度上应该是与MSCs科普水平相关联的问题,而不单纯是MSCs身份问题。类似于所有细胞治疗产品,由于MSCs存在异质性、变异性等质量问题,因此未经严格质量控制、质量评价的MSCs就不能说是安全和有效的。这些理念和知识应被纳入到对社会大众,包括细胞使用者的科普教育中,而现阶段乃至未来对MSCs监管及科普重点之一是MSCs的异质性和变异性方面。

Nature文章还提到“进入21世纪之后,MSCs研究充斥着诸多矛盾,促使生物学家、临床医生和科学学会建议修改或放弃使用间充质干细胞这一命名”,这其中也包括MSCs的命名者Arnold Caplan。笔者认为,任何新的具有广泛性的科研实践,都可能产生许多矛盾,重要的是如何理解和解决相关矛盾。单纯以改变某一专业名称来解决非常复杂的问题不太现实,而且如果在时机不成熟的情况下,贸然修改在相关领域中产生重要影响的专业名称,可能会造成更大的混乱。

根据干细胞的通用定义,MSCs干性是有充分证据支持的,特别是体外诱导分化实验所显示的“干性”。如2006年国际细胞治疗协会(ISCT)最低MSCs标准所提出的“干性”,即至少能在体外向成骨细胞、成脂肪细胞和成软骨细胞分化,这已得到整个领域的广泛认同,并早已作为MSCs功能鉴别的质量属性,被应用到MSCs质量评价中。因为这些分化能力是不同组织来源MSCs的共同生物学特征,因此将基于这些共性和其他共同特征(如间质组织来源)的细胞统一命名为MSCs应具有合理性。

然而,以共性为基础的名称,如无进一步分析和细化分类,则无法解决同类细胞中各自特殊性或异质性问题。其实,除“干性”作为共性特征外,其他生物学特性(如免疫调控功能和组织再生功能)则可能存在巨大的差异性。即使是与干性相关的分化潜能,不同个体相同组织来源的MSCs,也可能存在巨大的差别。这些差别很大程度上是由个体遗传学、表观遗传学和/或组织学的差异所决定的。但不能因异质性的存在就否定不同个体不同组织来源MSCs共性的特征,包括其“干性”。因此,现阶段在无法形成统一的共识性名称前,整个领域可以做的是在MSCs名称基础上,不断深化可指导临床转化的MSCs生物学相关特性的研究工作,并依据相关成果对MSCs进行细化分类。其中,针对MSCs异质性问题的解决办法,可以是在MSCs前加上不同性质的限定词,如“某某”适应证治疗用MSCs、“某某”因子高表达MSCs等等。只有类似这样不断对MSCs进行细化分类,才能深入理解和更好体现MSCs的异质性问题,并不断推动更加精准的MSCs临床研究和MSCs产品研发。

本文只是将与Nature文章相关的MSCs异质性问题,作为主要观点提出,以引起本领域同行专家的重视,未来还将就MSCs异质性、“干性”等关键问题再行发文讨论。

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